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パネルディスカッション 【呼吸器】
肺水腫における救急処置と治療法
-臨床家にとって必須の呼吸器疾患-

非心原性肺水腫(ALI/ARDS)の対処法*

城下 幸仁1)
Yukihito SHIROSHITA

*ALI/ARDS in dogs and cats

1) 相模が丘動物病院 呼吸器科:〒228-0001 神奈川県座間市相模が丘6-11-7
連絡先:Tel 046-256-4351 Fax 046-256-6974 E-mail shiroshita@sagamigaoka-ac.com

はじめに
肺水腫は、大別して心原性の高圧性水腫と非心原性の透過性亢進性水腫がある。今回著者は、近年獣医療で議論され始めてきた後者の代表であるALI/ARDSについて概説する。

ALI/ARDSとは?
急性肺損傷・急性呼吸窮迫症候群(acute lung injury/acute respiratory distress syndrome; ALI/ARDS)は、重篤な呼吸困難を示す非心原性透過型肺水腫のひとつである。
人医領域では、1967年にAshbaughらによりはじめて提唱された1。以後、議論が重ねられ、やっと1994年にAmerican-European Consensus Conference(AECC)において、1)急性発症、2)Pao2/FIo2比が200mmHg以下でARDS, 300mg以下でALI, 3) 胸部X線写真で両側性浸潤影あり、4)心不全による肺水腫ではないこと、という診断基準で統一された。
これらはあまりに簡易なため疑陽性となることも十分ありうるという批判もあるが2、本疾患は40%程度の高い死亡率を示す臨床上重要な疾患であるためこの基準を満たせば迅速に治療に移行してよいとされる。
臨床像としては、酸素投与や人工呼吸を行っても改善困難な重度な低酸素血症を示す両側肺胞浸潤影を呈し、重症肺炎や誤嚥などの肺病変から直接引き起こされたり、敗血症や全身性炎症反応症候群(systemic inflammatory response syndrome; SIRS)などの全身病変から間接的に引き起こされたりする場合もある。
病理像は、びまん性肺胞傷害(diffuse alveolar damage; DAD)を示し、それが著明な肺血管透過性亢進を起こす。診断後2週間で死亡することが多いと報告されている。
治療は、基礎疾患治療と並行し、酸素化を維持するための人工呼吸管理を行うなどの保護的治療が主体となっている。
近年、敗血症やSIRSに伴うARDSに対し、選択的好中球エラスターゼ阻害薬(シベレスタット)が本邦で開発され注目されている。

小動物領域におけるALI/ARDS(VetALI/VetARDS)
小動物臨床領域でも、技術進歩に従い15年ほど前から人のALI/ARDS様疾患が報告されるようになった。
そこで、2007年に米欧の獣医内科および獣医救急救命専門医らにより、医学領域でのALI/ARDSの臨床や研究知見に従い、獣医療のALI/ARDSの診断基準(表1、23と病態の総説が報告された4。以下その概要を示す。

表1 Vet ALI/VetARDS: 獣医急性肺損傷/急性呼吸窮迫症候群の診断基準
各1-4ですくなくともひとつ当てはまることが必要。5は可能なら実施が望ましい。
1. 呼吸数増加と安静時努力呼吸が突然発症(72時間以内)
2. リスクファクターあり(表2参照)
3. 肺循環の静水圧上昇なく肺毛細血管からの漏出が認められる*(以下の1つ以上が当てはまる):
 a. 胸部X線写真にて両側性/びまん性浸潤影あり(片側1/4または片側1肺葉以上)
 b. CTにて両側性に重力方向に応じた濃度上昇あり
 c. 導入気道にタンパクに富んだ液あり
 d. 肺内血管外液の増加
4. ガス交換障害あり(以下の1つ以上が当てはまる):
 a. PEEPまたはCPAPを行わないと低酸素血症になる(既知FIo2下)
  i. PaO2/FIO2 比
   1. 300mmHg 以下なら、VetALI
   2. 200mmHg 以下なら、VetARDS
  ii. AaDo2開大
  iii. 静脈混合(非心臓性シャント)
 b. 死腔換気の増加
5. びまん性肺内炎症あり/
 a. 経気管洗浄/気管支肺胞洗浄サンプルにて好中球増加
 b. 経気管洗浄/気管支肺胞洗浄サンプルにて炎症性マーカーの増加
 c. PET
*心原性肺水腫なし=臨床所見なし、または心エコーにて左心不全を示す所見なし
CT, computed tomography; PEEP, positive end expiratory pressure; CPAP, continuous positive airway
pressure; FIO2, fraction inspired oxygen; PET, positron emission tomography

表2 VetALI/VetARDSのリスクファクター
1. 炎症
2. 感染
3. 敗血症
4. 全身性炎症反応性症候群(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)
5. 重度外傷
 a. 長骨骨折
 b. 頭部外傷
 c. 肺挫傷
6. 頻回輸血
7. 煙の吸入
8. 溺水
9. 胃液の吸入(誤嚥)
10. 薬物と毒素

概念
小動物領域のALI/ARDSの診断基準に不可欠な概念として、急性発症,リスクファクターあり、ガス交換異常あり、静水圧上昇以外による肺血管透過性亢進あり、炎症ありの5つがあげられた3。
臨床像
リスクファクターとなる様々な基礎疾患が肺炎症反応の刺激となり、その出来事から1-4日間遅れて呼吸窮迫症状が突発する。低酸素血症は時間単位で進行していく。努力性呼吸を示し、肺音粗励でcourse cracklesが聴取されることもある。
まれに痰産生性発咳や泡沫状血痰が生じる。胸部X線では、両側性の肺胞浸潤影が認められる。
病理像

① 病期 以下の3期よりなる。
急性炎症期:肺血管透過性亢進と炎症細胞浸潤から始まる。肺毛細血管内皮細胞の広範な傷害、I型肺胞上皮細胞の傷害、タンパクを多く含んだ浮腫液の蓄積、肺水腫の進行が犬と猫の急性炎症期の特徴所見である。肺構造は、I型肺胞上皮細胞が非可逆性に傷害されてから変化していく。 I型肺胞上皮細胞は増殖できないので、II型肺胞上皮細胞がサーファクタント合成能を消失させて分裂増殖し剥離面を覆っていく。 I型肺胞上皮細胞のアポトーシスとII型肺胞上皮細胞の機能変化によって硝子膜が形成され、サーファクタントが不足し肺胞が虚脱していく。血管内皮傷害は微小血栓を作る。肉眼的には、肺は重厚、硬結で、タンパク成分が多いため割面からは滲出液がわずかににじみ出る程度に過ぎない。組織学的には、びまん性肺胞傷害, 好酸性の硝子膜、重度のうっ血、浮腫、好中球浸潤、出血、および無気肺が犬でみられる。猫のALI/ARDSの実験モデルでは、タンパク漏出、肺水腫、化膿性肺胞炎、肺胞隔壁の肥厚、肺胞出血性壊死、そして血栓の所見が記載されている。
増殖期:炎症性滲出液の器質化と線維化が増殖期の特徴である。II型肺胞上皮細胞が上皮剥離面を修復するように続々と増殖していく。線維芽細胞は肺間質で増殖し始め、次に肺胞腔内で増殖し、気腔狭窄や虚脱、そして肺高血圧を引き起こす。組織学的に、肺の構造は次第に乱れていく。犬では、間質部分は肥厚し浮腫状となり、硝子膜はさらに進行し、肺胞腔はフィブリンと細胞屑で満たされる。猫の後期ALI/ARDSに関する研究はないが、犬やヒトと同様の病理を示すと考えられる。
線維化期:線維化期はALI/ARDSにおける肺損傷の最終的な形態変化の段階であり、回復への過程でもある。線維化症状はALI/ARDSの後期で現れると考えられているが、実際にはかなり早期に始まっている。線維化の程度は患者によりかなり異なり、 わずかから重度まで様々である。線維化期ではコラーゲンが肺胞、血管、間質領域に沈着する。肺内コラーゲン総量は、人では肺損傷後最初の2週間で2倍になる。線維化期では、微小のう胞(microcysts)と呼ばれる上皮細胞で裏打ちされ液体やその他の物質で満たされた顕微鏡的のう胞が肺実質内に形成される。肉眼的には、瘢痕形成のため肺は小石を敷き詰めたような所見になる。人のALI/ARDS患者では、線維化の程度が生存率に依存する。動物のALI/ARDSでは発症初期で死亡率がすでに高いため、線維化期についての知見はほとんどない。実験的には、組織の線維化により、炎症細胞浸潤、気管支周囲の線維化、肺胞構造の破壊、気管支拡張、間質の肥厚、肺胞毛細血管閉塞が犬で肺損傷から40日後でみられたという。

② 病態に関与している細胞
肺胞マクロファージ:肺胞マクロファージは、肺炎症反応で最初に反応する細胞であり、引き続き起こるALI/ARDS発症に関与している。活性化によって、肺胞マクロファージは表現型(phenotypic)が変化する。腫瘍壊死因子α(tumor nectosis factor (TNF)-α)やインターロイキン1β(Interleukin(IL)-1β)などのサイトカインとケモカインが産生され、活性酸素(reactive oxygen species; ROS)が放出される。肺胞マクロファージの活性化と炎症前駆メディエーターの働きによって肺間質と肺胞に好中球が侵入し、その結果、肺炎症と損傷に寄与することになる。さらに、マクロファージは肺胞上皮細胞をアポトーシス誘導し直接的に損傷を起こしている。
好中球:肺内への好中球蓄積は犬猫のALI/ARDS早期に組織学的に認められており、好中球は犬と人のBAL液中に優勢に認められる。活性化マクロファージと同様に、活性化好中球は炎症メディエーターとROSを放出する。これらオキシダント(oxidants)は肺胞上皮の機能低下と壊死を引き起こし、サーファクタント産生を減少させることになる。このようなメディエーターの重要性は明らかであるが、ALI/ARDSの病因における好中球の正確な役割については未だ研究段階である。当初、好中球は、ALI/ARDSの最初の反応細胞であるマクロファージとともに作用すると考えられていた。羊のALIモデルでは顆粒球減少は血管透過性が低下し、肺水腫形成が減少した。さらに、好中球流入と好中球炎症反応開始が継続すると肺損傷の重症度が増加し、死亡率が上昇することが人で知られている。しかし、別のモデルでは、好中球の著しい減少や、顆粒球コロニー刺激因子で作られた好中球増加によってもALI/ARDSの発症と重症度は変わらなかった。好中球はこの症候群における炎症反応に寄与していることは確かである。好中球がマクロファージのALI/ARDS発症を助長しているのか、単にマクロファージからの命令に反応しているだけなのか、分かっていない。

③ 病態に関与している可溶性炎症性メディエーター
TNF-α、IL1-β:これらは活性化マクロファージから主に産生され、特定の細胞レセプターを介して作用する。さらに、サイトカイン、脂質性メディエーター、および活性酸素を産生する刺激となる。TNF-αとIL-1βは、好中球の再生と活性に非常に重要な役割を担っている。IL-1βはまた、線維芽細胞の遺伝子発現(gene expression)を変化させることによって炎症と線維増生を刺激している。多くの研究で、TNF-αとIL-1βはALI/ARDS で肺損傷から30-90分後に血中濃度が上昇する最初の可溶性メディエーターであることが確認されている。人のALI/ARDS 患者の臨床データでは、TNF-αとIL-1βのBAL液中濃度は早期に有意に上昇するが、後期では上昇しない。さらに、人のALI/ARDS 患者のBALFから得られたTNF-αは毛細血管内皮細胞への細胞毒性効果があり、TNF-αは直接肺組織に傷害を与えていることが示唆された。TNF-αとIL-1βは犬のALI/ARDS 実験モデル中の血清とBAL液中にともに増加する。興味深いことに、この2つのメディエーターは、全身傷害より直接肺障害によって引き起こされるALI/ARDS の犬で有意に上昇する。
TGF-β:トランスフォーミング増殖因子β(Transforming growth factor-β;TGF-β)は組織線維化の鍵となるメディエーターであり、全ての細胞から産生される。TGF-βはALI/ARDS 後期での線維増生反応を促進する。TGF-βは、後期メディエーターと考えられていたが、肺損傷から2日後に顕著に増加している。この発見でTGF-βの別の役割が認識されるようになった。ALI/ARDS の急性炎症期では、TGF-βは肺水腫を促進している。TGF-βは、マクロファージや好中球の化学誘因物質としても作用しており、マクロファージのTNF-α、IL-1β、および血小板活性化因子(platelet activating factor;PAF)産生を刺激している。
PAF:マクロファージ、好中球、および内皮細胞からPAFが産生される。血小板の活性化作用に加え、PAFは血管拡張と気管支収縮作用ももつ強力な炎症前駆メディエーターである。
好中球の血管内皮細胞への効果の多くはPAFの分泌を介している。実験モデルでは、PAFは血管透過性を亢進させ肺水腫を起こす。マウスのモデルにおいてPAFレセプターの増加によって肺損傷、浮腫、呼吸不全が悪化し、逆にレセプターの減少によってそれらは減少する。人の早期ALI/ARDS患者からのBALFでPAF濃度が上昇しており、肺損傷での役割を示唆している。
エイコサノイド:エイコサノイドは、プロスタグランジン、トロンボキサン、およびロイコトリエンなどのアラキドン酸から産生されるホルモンのグループである。刺激後、アラキドン酸は、リポオキシゲナーゼによって変換されるロイコトリエンと、シクロオキゲナーゼ(COX)によって変換されるプロスタグランジンとトロンボキサンとなる。これらのアラキドン酸カスケードからの産物は、血管透過性と血圧を亢進させ、気管支収縮を起こし、血小板凝集能を亢進させる。好中球から放出されるアラキドン酸は、ラットでLPSで作出された肺炎症と関係している。犬のALI/ARDS モデルでは、肺組織中のトロンボキサンの血中濃度が増加している。COX-2阻害薬は、犬モデルにおいて循環中および肺組織中のプロスタサイクリンを減少させ、ガス交換の悪化を軽減させる。猫では、ロイコトリエンは気道抵抗を増加させたり、肺コンプライアンスを低下させたり、肺血管透過性を亢進させたり、低酸素血症を悪化させたりするため、ALI/ARDSの病因において重要な役割を果たしている。しかし、ある種のアラキドン酸由来メディエーターであるリポキシンは、ALI/ARDSの回復に重要な役割があるかもしれない。リポキシンは炎症の回復期の調節にあずかっており、強力な抗炎症物質が好中球の活性やサイトカイン放出を阻害したりしている。げっ歯類のALI/ARDSモデルでは、COX-2阻害薬はリポキシン産生を減少させ、ALI/ARDSの回復に支障をきたした。
治療
小動物領域ではALI/ARDS自体の治療成績についての報告は皆無に等しく、特異的治療法と呼ばれるものはない。リスクファクターとなる基礎疾患の診断・治療を基本とし、1例ごとに支持療法に追われるのが現状と思われる。通常の酸素療法に反応しない重度な低酸素血症には生命維持のために陽圧呼吸管理(positive pressure ventilation; PPV)が必要となる。犬猫のPPV148例の最近の報告では、ARDS13例中1例で離脱できた5。現時点では、上記の犬猫のALI/ARDSの病態の知見を参考に、人ALI/ARDSの臨床に従って、PPV, 抗凝固療法、抗菌剤投与、電解質輸液療法等を組み合わせて行うことになる。敗血症またはSIRSに伴うARDSに対しては、多臓器不全に至っていなければ、選択的好中球エラスターゼ阻害薬(シベレスタット)の持続点滴は有望視される。

診断の手順

  1. 急性の呼吸困難→ALI/ARDSを先ず疑う。
  2. 酸素化障害の評価→Pao2/FIo2比
  3. 胸部X線写真→両側肺胞浸潤影。数時間遅れて現れることあり。
  4. 心原性肺水腫の除外→心エコー、病歴
  5. リスクファクターの再度確認→問診再聴取、CBC、CRP測定、腹部評価

自験例
これまでARDSと診断し人工呼吸管理を余儀なくされた3例を経験したが全例とも離脱できなかった。以下に、ALIと診断し非挿管下に治療に成功した2例を示す。
症例1 IPV療法が奏功した1例
雑種犬、13歳、オス。体重10.6kg。3日間の咳のあと突然呼吸促迫症状。白血球数 40900/μl、胸部X線にてびまん性肺胞浸潤影(図1)、心エコーにて左房拡張・MRなし、血液ガス分析にてpHa 7.50, Paco2 23 mmHg, Pao2 44 mmHg, AaDo2 78 mmHg, Pao2/FIo2=210で重度な低酸素血症を伴った慢性呼吸性アルカローシスを示した。非心原性肺水腫 (Acute Lung Injury)と診断した。治療開始から、酸素室、フロセミド、メチルプレドニゾロンを投与したが8時間を経過しても依然としてPao2 46 mmHgおよび胸部肺胞浸潤影あり改善みられず、スパンカー®(パーカッションネア・ジャパン株式会社、東京)を用いたIPV療法を試みた(図2)。3日間続け、Pao2 94 mmHgと正常化し、びまん性肺胞浸潤影もほぼ消失し(図3)、全身状態も改善し退院となった。3週間後、気管支鏡検査により好酸球性肺炎であることが判明した。


図1 症例1の初診時胸部X線所見。両側性肺胞浸潤影あり。


図2 同例の第2病日のIPV療法中


図3 同例の第3病日の胸部X線所見。肺胞浸潤影の消失。

症例2 シベレスタット持続投与により肺胞浸潤影が消失した1例
Mダックス、7歳3カ月、オス。体重6.52kg。6カ月前から咳と努力呼吸あり、3週間前から悪化。白血球数 26300/μl、CRP10.0mg/dl、胸部X線にて両側後肺野に間質陰影と肺胞浸潤影、心エコーにて左房拡張・MRなし、血液ガス分析にてpHa 7.37, Paco2 50 mmHg, Pao2 49 mmHg, AaDo2 43 mmHg, Pao2/FIo2=233で重度な低酸素血症を伴った高炭酸ガス血症を示した。びまん性間質性肺疾患が急性増悪し、ALI症状を示した。酸素投与(FIo2 30%)下に、シベレスタット4.8mg/kg/dおよび微小血栓防止にヘパリン20 U/kg/hの持続点滴を12日間続け、Pao2 64 mmHgと上昇、両側性肺胞浸潤影は消失、全身状態も改善した。

最後に
現時点では、犬猫におけるARDSの死亡率はほぼ100%という悲惨な状況になっている4。発症してからの対処ではすでに遅い。リスクファクターを有する患者に遭遇したら、人および犬猫の病態知見に基づき本疾患への進展を回避することを常に念頭におく。複雑な炎症過程が本疾患の基礎にある以上、それは症例毎に緻密に治療計画を立てる必要がある。

引用文献
1. Ashbaugh DG, Bigelow DB, Petty TL, et al: Acute respiratory distress in adults, Lancet, 2, 319-323 (1967)
2. Schuster DP: What is acute lung injury? What is ARDS?, Chest, 107, 1721-1726 (1995)
3. Wilkins PA, Otto CM, Baumgardner JE, et al: Acute lung injury and acute respiratory distress syndromes in veterinary medicine: consensus difinitions: The Dorothy Russell Havemeyer Working Group on ALI and ARDS in Veterinary Medicine, J Vet Emerg Crit Care, 17, 333-339 (2007)
4. DeClue AE, Cohn LA: Acute respiratory distress syndrome in dogs and cats: a review of clinical findings and pathophysiology, J Vet Emerg Crit Care, 17, 340-347 (2007) 5. Hopper K, Haskins SC, Kass PH, et al: Indications, management, and outcome of long-term positive-pressure ventilation in dogs and cats: 148 cases (1990-2001), J Am Vet Med Assoc, 230, 64-75 (2007)


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